1497年7月8日，经过长达10年的准备，达？伽马率领探险队伍出发了，世界历史上伟大的一页开始了。这支队伍由4艘船组成，共有船员170人，大部分是奴隶，其中还有死囚，另外还包括翻译、牧师和军人。队伍中有军人说明它不仅仅是一支探险队，还是一支战斗队。曼努埃尔授权达？伽马，到了东方，拥有作为大使、商人和士兵的自由，随机应变，需要什么身份就用什么身份。曼努埃尔指示达？伽马，他此行的目的是“宣传基督教义”和“取得东方财富”，事实上达？伽马本身就是圣地亚哥骑士团的首领，国王还专门赠送了一面锦旗，上面有基督骑士的标志，说明这次航行受到罗马天主教皇的批准并得到上帝的庇护。
11月22日，达？伽马绕过了好望角。12月10日，船队越过了迪亚士立的最后一根石柱。1498年1月25日，他们到达了今天莫桑比克的克利马内河口，在这里他们俘获了一个叫达亚内的孟买人，从中得到了许多关于莫桑比克的情报，在这期间，由于食物腐败、饮水缺乏，不少人得了坏血病，船只也需要维修，所以达？伽马下令在此休整了一个多月。3月2日，他们到达了莫桑比克岛，东非当时文明程度已比较高，这里的物质文化如果不比葡萄牙优越，也至少可以和它比美，但这里并没有统一的国家，有的只是许多的城邦国家，它们很早就与印度人、波斯人、阿拉伯人有贸易联系，政治权力都掌握在穆斯林手里。但为了更多地从贸易中获利，这些城邦国家之间互相敌视，葡萄牙人充分利用了这一点，不仅在东非站稳脚跟，甚至在后来蹂躏了它。在蒙巴萨，葡萄牙受到了袭击，差一点全军覆没，但在马林迪，葡萄牙人的到来受到了热烈欢迎，马林迪苏丹还送给他们羊、丁香、小茴香、豆蔻、胡椒、生姜等大量礼品，穆斯林欢迎基督徒的原因在于两地苏丹有世仇，马林迪苏丹想借助外力打击对手，事实上，葡萄牙之所以能在这一带站住脚正是靠与马林迪的结盟。马林迪苏丹甚至还提供了一个真正能把他们带到印度的向导，当时的葡萄牙虽然知道通过阿拉伯海可以到达印度，但印度洋上的风向变化频繁，暗礁、浅滩众多，航路他们并不熟悉，没有向导带路，谁知道葡萄牙还要摸索多久才能到达印度？1498年5月20日，依靠向导的帮助，达？伽马顺利到达印度西海岸的卡利卡特，也就是科维良在报告中所讲的主要港口之一。他们在这里居然遇上了一个会讲葡萄牙语的北非穆斯林，这位穆斯林一上船大声说：你们真幸运，真幸运！这里的红宝石、绿宝石多得很，你们真应该感谢造物主带你们来到如此富庶的国家！经过80多年的探索，经历4位国王的不懈努力，葡萄牙舰队终于到达了东方，开辟了东方航线，从此之后，葡萄牙走上了一条建立商业帝国的道路。
返回葡萄牙
当时的印度还只是一个地理名词，北部由莫卧儿帝国统治，南部分布着许多小国家，这些小国家之间也为了争夺利益最大化、打击竞争对手而争相拉拢达？伽马，从而让葡萄牙人渔翁得利。卡利卡特是西海岸的一个古老的小王国，统治者叫沙末林，意思是山和海的主人。达？伽马在上岸后作为葡萄牙使节进见了沙末林，表示葡萄牙国王派他来是为了作沙末林的兄弟和朋友。葡萄牙人受到了隆重欢迎。达？伽马的到来使垄断香料贸易的穆斯林商人感到了威胁。这些商人经营香料贸易的路线有两条：把香料经波斯湾、伊拉克运到阿勒颇，或经红海、苏伊士到埃及的亚里山大，然后都和威尼斯人进行贸易，再由后者运往欧洲各地。凭此，他们赚取了高额利润。葡萄牙人的到来意味着，另有一条不受他们控制的新航路出现了，他们再也不能赚得和以前一样多的钱了。这时，达？伽马在东非滥杀当地人的恶行传到了卡利卡特。这些商人就警告沙末林说，达？伽马的到来不是为了交朋友，而是为了侦察，进而进行侵略。但沙末林听而不闻，实际上他是幻想达？伽马会扩大卡利卡特的贸易，增加他的收入，又幻想借助于达？伽马的重型武器和舰船以增强自己的武装力量，所以还是自出搬运费，把远征队的货物运到城里去，允许达？伽马在市内开设商店，进行自由买卖。但这些大商人有着巨大的影响力，达？伽马还是被迫于8月29号离开卡利卡特，到附近的坎那诺装满了香料和宝石，并带走了6名人质，还在这里竖立了“帕德劳”标柱，并发誓要报复。
他们用了3个多月才越过阿拉伯海，由于热病和坏血病，许多船员死亡，最后不得不把圣拉斐尔号抛弃烧毁。达？伽马带着剩下的不足1/3的人和两条船返回。为了救治病重的哥哥保罗，达？伽马在亚速尔群岛停了下来，这是葡萄牙人的一个基地，贝里尔号先期于7月10日返回里斯本。保罗最后还是不治身亡了，达？伽马于9月回到里斯本。虽然损失重大，但达？伽马从印度带回来的胡椒和肉桂价值相当于他远征总花费的60倍。整个葡萄牙都轰动起来了，因为达？伽马到达的是真正的东方，是欧洲人想象中黄金遍地的地方，而不是哥伦布发现的荒凉的“印度”，虽然带回来的东西不多，但前途十分光明，大量的财富就在前方闪闪发光，向葡萄牙招着手。从此，葡萄牙的探险时代结束，开发时代来临。
倒霉的迪亚士
很快地，大喜过望的曼努埃尔派出了另一支远征队，这一次的任务不是探险，而是征服印度，控制香料贸易。1500年3月9日，庞大的舰队出发了，它包含有13艘船和1200人，占当时葡萄牙总人口的1‰；虽然与郑和船队的规模不能比，但对照以前的探险少则一条船，多则四条船的规模，可以说是空前的，也反映出国王志在必得的雄心壮志。舰队的指挥官是毫无航海经验的贵族佩德罗？阿尔瓦雷斯？卡布拉尔，发现好望角的迪亚士担任其中一条船的船长。卡布拉尔受命告知卡利卡特的王公关于基督徒与穆斯林之间的世仇。这种世仇使得每个天主教国王都负有对神圣信仰的敌人进行战争的责任。舰队根据达？伽马的建议，远离非洲西南海岸，绕一个弧形向西南方向前进。但这个弧形绕得有点太大了，以至他们到达了南美大陆东部隆起的地方，巴西就这样被发现了。卡布拉尔派一艘船回去报信，余下的船继续航程。在好望角附近，他们遇到了大风暴，有4艘船被毁，船上人员全部遇难，其中包括迪亚士，迪亚士曾闯过了印度航线的最艰险的道路，但最终他还是没能到达真正的印度。
在印度建立永久据点
1500年9月，卡布拉尔到达卡利卡特，途中他们还发现了马达加斯加。卡利卡特，是当时著名的贸易中心，中国古籍中称为“古里”，郑和船队曾多次到达这里，约比达？伽马早80年。现在的情况对葡萄牙人来说非常糟糕，他们在卡利卡特设立商站收购香料的行为损害了当地穆斯林大商人的利益，他们威胁沙末林说如果不采取措施，他们就到别的港口进行贸易，沙末林就得不到税收。卡布拉尔则给沙末林施加压力，要求给予优先进货的权利，并且在他们没满载以前，穆斯林商人不得进货，不得开船。后来，他动用武力洗劫了一艘穆斯林商船。这引起了众怒，导致了1500年12月16日的商站事件，穆斯林大商人袭击了商站，有53名葡萄牙人被打死。卡布拉尔非常愤怒，不分青红皂白地炮轰卡利卡特城，从凌晨一直打到深夜，并且洗劫在港口内的商船，杀害了无辜船民600人。这加深了葡萄牙与当地居民和穆斯林的长期仇恨。但是卡布拉尔的行为受到与沙末林有世仇的附近的柯钦、坎纳诺尔等小邦的欢迎，他们邀请卡布拉尔到他们的港口，卖给他们大批的香料。葡萄牙人充分利用了柯钦和卡利卡特的矛盾，在印度沿海建立了永久性的贸易据点和武装据点。这样，在东非海岸发生过的事又一次上演了，葡萄牙又一次利用当地人的分裂达到了自己的目的。
在卡布拉尔还未返回葡萄牙的时候，国王又派出了一支船队奔向印度，从此开始了一年一度的远征印度。1501年7月底，卡布拉尔回到了葡萄牙，在这次航程中，尽管他们损失了6艘船和许多人员，但他们的赢利超过了总花费的2倍。这是一次成功的航行，意味着阿拉伯人和威尼斯人对香料贸易的垄断已经被打破，更重要的是葡萄牙还留下了据点，为下一步控制香料贸易做好了准备。
用武力开辟商业之路
1502年，已被任命为印度洋海军司令的达？伽马又一次率队出征了，这一次是真正的出征，他的舰队由20艘船组成，其中的15艘装备有重炮，其目的也是在东非和印度的西南海岸建立起葡萄牙的统治。在今天坦桑尼亚南部港口基卢瓦，达？伽马要求当地的苏丹上船来商谈和平友好通商条件，但却背信弃义地扣留了他，然后以摧毁基卢瓦相威胁，强迫他每年向葡萄牙进贡。舰队继续北上，在坎纳诺尔附近他们遇到了一艘装满从麦加返回的穆斯林朝觐者的船，船上共有380多人，包括许多妇女和儿童。这艘船毫无抵抗地投降了，为了替在商站事件中死亡的葡萄牙人报仇，达？伽马在洗劫了船上所有人的财物和船上装载的货物后，下令把所有的人关进船舱然后放火烧船，有的人受不了炙烤，满身是火地跳入大海中。但达？伽马不为所动，几天之后船才被完全烧毁，仅有20名男童生还，他们被达？伽马送回葡萄牙，要他们皈依基督教。在与坎纳诺尔的土王结盟后，10月30日，达？伽马来到了卡利卡特。当时的印度分裂小国相互敌视，为了自保他们都很重视武装力量，但那只是陆军，海军力量则薄弱得可怜。沙末林被葡萄牙人的武力吓坏了，主动求和，表示将把杀害葡萄牙人的凶手交出并赔偿损失。这一次葡萄牙人的欲望增长了，他们直接要求沙末林驱逐城里所有的穆斯林，由他们独占当地的香料贸易。葡萄牙人规定了时限，为了打击卡利卡特的自信心，葡萄牙人把向他们兜售海鱼的38名渔民吊死在桅杆上，然后炮轰了卡利卡特。令人发指的是，在夜里，达？伽马命令砍下吊死的渔民的头、手和脚，把躯干扔进大海，然后把砍下的肢体堆在一条小船上，漂向城里，在小船上还放上一封信，说如果城里有人反抗，那么全城的人都要落到这样的下场。做完这些后，达？伽马再次炮轰全城，他用了7艘船封锁卡利卡特，然后率其余的船到达柯钦，在这里，他们与当地的统治者签订了对葡萄牙极为有利的贸易协议，其中规定，葡萄牙人有权在此设立据点，并独占柯钦的对外贸易。沙末林不甘心忍受葡萄牙人的欺凌奋起反抗，但由于武器和作战样式的落后，他的两次努力都失败了。1503年2月，达？伽马满载着香料回国，8个月后，他回到了里斯本。曼努埃尔国王鉴于达？伽马的巨大贡献，封他为“伯爵”，此后多年他平静地生活着，直到1524年4月他被任命为印度总督，但时间不长，这一年的12月，他死于印度柯钦。
达？伽马走后，他留下的5艘船就担负起掠夺阿拉伯船只、破坏埃及与印度之间贸易的任务。这是葡萄牙也是欧洲人在亚洲设立的第一支永久性舰队。为了报复，沙末林组织了反对葡萄牙和柯钦联盟的5万大军讨伐与葡萄牙人结盟的柯钦，留下来的葡萄牙人与柯钦军队逃到一个小岛上苦苦支撑，直到1504年另一支葡萄牙舰队到来后才解围。此举加深了柯钦与卡利卡特的仇恨，也促使柯钦与葡萄牙走得更近。同年，葡萄牙与柯钦正式结成联盟，并且把在此修建的一个永久性的据点称为曼努埃尔，是当时葡萄牙国王的名字，以示此据点的重要。1502年~1505年，曼努埃尔多次派舰队在海洋上拦截阿拉伯人的商船以保证自己对香料贸易的垄断。在达？伽马以前，每年从传统商路上亚洲流到欧洲去的各种香料，共达350万磅，而在这几年里，平均每年不足100万磅。有一个估计说，在这几年里，曼努埃尔平均每年从香料贸易上所取得的净收入为百万克罗塞多。尽管卡布拉尔和达？伽马全力“摧毁”和“扭转”，毕竟还是未能垄断全部的香料贸易。经验表明，仅靠在一两个据点，哪怕年年派出远征队去装运香料，也办不到这一点。因此有必要在印度常设一支军队，为此，曼努埃尔专门设立了印度总督一职。
新官上任的阿尔梅达
1505年3月，第一任印度总督弗兰西斯科？德？阿尔梅达率20艘船组成的舰队离开里斯本出发了，船员中包括有三四百名接受过军事训练的水手，1500名士兵，200多个炮手，以及各种工匠，后来受命为西班牙进行环球航行的麦哲伦也在其中，不过当时他的身份是下级军官，而且还在一次战斗中受了伤。这只舰队的任务简而言之是征服印度，垄断香料贸易。同时，他们还担负着传教的职责。阿尔梅达控制了整个东非海岸的与阿拉伯和印度的贸易，还把柯钦变成了葡萄牙在印度的贸易中心。他们一方面控制港口贸易，另一方面又派出船只打击海上的阿拉伯和伊朗的船只。要控制印度洋，有两个关键点是必须掌握的，一个是红海的出海口，一个是波斯湾的出海口，而要控制后一个则必须控制扼守出海口的霍尔木兹城。1507年葡萄牙人攻占了这个城市，然后强行征税，照例他们采取了异常残忍的手段：割掉了所有俘虏的鼻子，砍断所有男子的右手，割掉女人的耳朵。不过他们由于立足未稳，所以占领这个城市的时间并不长。为了进行印度航线上的香料贸易，葡萄牙在里斯本成立了印度公司专门负责此事，东方贸易的中心由威尼斯转到了里斯本和安特卫普，这一贸易分配体系的重大变化使以往掌握东方贸易的威尼斯人的利益受到了重大损害，到1504年他们的船只在地中海港口已没有任何香料可以装了，这引起了威尼斯人的强烈不满。这时便发生了一个天主教国家联合一个伊斯兰教国家反对另一个天主教国家的事情，威尼斯人帮助埃及人建立一支舰队以打击葡萄牙