此时，日军铁蹄已蹂躏大半个中国，广州沦陷，武汉失守，胡适可谓是“受命于败军之际，奉命于危难之间”。他对使馆人员说：“我是明知国家危急才来的。国家越倒霉，越用得着我们。我们到国家太平时，才可以歇手。”他还在赠送友人的照片上自题小诗，以表明自己的心志：
偶有几茎白发，心情微近中年。
做了过河卒子，只能拼命向前。
胡适以学者膺大使之任，是中国有外交史以来所罕有的事情。他临危受命，大有为国前驱的气概，在给孔祥熙的电文中表示：“外交至重要，当以全副精神应付。”他说到做到，立即进入角色，开始其滔滔不绝的抗日演说。12月4日，他应邀在纽约摩尼俱乐部演讲，主题是：北美独立与中国抗日战争。在这里，他把中国的抗日战争与美国的独立战争并列相比，无非是说，美国的胜利曾得益于法国的援助和支持，今日中国的抗日战争，应同当年美国一样，也需要得到美国等友邦的支持和援助。
演说后，他因过度劳顿，竟使心脏病复发，险丧生命。夫人知道后，既担忧又害怕，发书信、电话、电报，忙得连轴转，甚至旧话重提，代夫要求辞去大使职。胡适理解夫人的好意，去信开导说：“我是为国家的事来的，吃点苦不要紧。我屡次对你说过：‘留得青山在，不怕没柴烧’，国家是青山，青山倒了，我们的子子孙孙都得做奴隶。”
胡适以“拼命向前”的“过河卒子”自许，鞭策自己为国家鞠躬尽瘁，死而后已，这是他的精神可嘉之处。然而，在具体履行大使的职责时，他总感到责任重大，一发千钧。他说：
我从前谈文字改革、思想改革，明知其有利无害，故从来不感觉迟疑。近十年来，事势所迫，我不能不谈政治，才感觉“替社会国家想出路，这是何等重大的责任！这是‘一言可以兴邦，一言可以丧邦’的事，我们岂可不兢兢业业的思想？”近年我不能不讨论对日本和战的问题，责任更重大了，有时真感觉到担不起这大责任。然而替《独立评论》或《大公报》写文字，究竟还只是“言论”，还不是直接负责任。去年十月十一月两个月的经验，才是负实际政治的责任——有一次我拟了一个电报，我的两个秘书不敢译发，要求我改动，我叫他们照原文发出。这种责任心使我常感觉担负不了！
这个“过河卒子”很得美国舆情的支持。《纽约时报》发表社论，表示欢迎胡适担任驻美大使，说：“他是言行一致的哲学家。他的外交必定是诚实而又公开的。他将有很大的贡献，使中美两国人民既有的和好关系更能增进。”日本对此却表现出惊骇的态度，以致迅速作出反应，调整外交人员，派出鹤见祜辅、石井菊次郎、松冈洋右，以共同对付胡适。三人都是日本有名的外交家，其中的松冈洋右的英语可谓一流，其演说水平可与胡适匹敌。
书生大使
胡适搞外交，全无政客的深沉和韬晦，而是以“诚实与公开”的态度，赢得别人的理解和信任，所以，人们赞誉他为书生大使。据他的学生吴健雄博士说，她的美国朋友告诉她，“华盛顿政府上下人员”对胡适“都是崇敬备至”。王世杰也说，他亲见罗斯福给蒋介石的信上写有“于适之信赖备至”的赞语。他出任外交使节是“半路出家”，全无外交经验，正是凭借其学者风范和仁者品德，才受到美国朝野的尊敬，顺利地完成了外交使命。
胡适之前，国民政府已派陈光甫在美专事借款活动。陈光甫是国内有数的金融专家，奔走颇得力，胡适十分敬重他。1939年6月22日，胡适在日记中写道：
光甫来深谈，他很高兴。光甫办银行三十年，平日只有人求他，他不消看别人的脸孔，此次为国家的事，摆脱一切，出来到这里，天天仰面求人，事事总想不得罪美国财政部，这是他最大的忠诚，最苦的牺牲。我很佩服他这种忠心。
光甫做此事，真是没有一点私利心，全是为国家。他有时也很愤慨，说：“我头发白了，还来受这气恼，何苦来！”
胡适说的是陈光甫。其实，他自己又何尝不是如此呢？胡适游说于白宫，直至面晤罗斯福总统。陈光甫奔走于金融贸易机构。由于他们各司其职，协力合作，兼之各种因素的作用，总算功夫不负有心人，美国政府同意提供桐油贷款，总款额为二千五百万美元。美国受中立法案的约束，不能有任何政治性的贷款，胡适的前任王正廷也是位老外交家，曾经多次交涉都是无能为力，可是胡适却在不长的时间内取得贷款，可谓是旗开得胜，马到成功。这笔贷款，对于危殆中的抗战局势，无疑是雪中炭、及时雨。接着，他们继续配合，至1940年3月，又促成滇锡贷款的签约。后来，他还与宋子文合作，促成美国向中国贷款一亿美元。
由于美国给予中国贷款，日军便伺机向在华的美国人发泄，占其租界，轰炸其在华商埠企业。美国政府虽曾多次向日本提出交涉和抗议，可是，正在嚣张势头上的日本政府，却置若罔闻，恣行无忌。1939年7月26日，美国政府一气之下，宣布废止“美日商约”。胡适得此消息后，尤为兴奋，他对一些美国朋友说：“美国前次宣言废止‘美日商约’，确已挥动其最锋利武器，美国且可为和平与正义而利用其锋利无比之武器以付诸日本。中国抗战愈久，其地位亦愈强。中国前途之关键，悉操于中国之手。中国继续抗战二十八个月，或至五年，则将来交涉时，中国之地位当愈见有利。”
从1941年春开始，美日间多次谈判，并达成临时协定草案。这个草案只要求日本从越南南部撤军，而却只字不提中国境内的日军。因为作为同等条件，美国要放松对日本的经济制裁。11月22日，美国国务卿赫尔召见中、英、澳、荷四国大使，通报和说明美方草案。英、澳、荷大使并无异议，胡适当即表示反对，并且要求面见罗斯福总统，陈述阻止美日和谈草案的理由。恰在此时，英国首相丘吉尔给罗斯福发来电报，反对美国的对华政策，说：“中国如果崩溃，将大大地增加英美的危机！”正是在这种内外努力之下，11月26日，美国决定撤消妥协方案，从而使太平洋的局势为之一变。
罗斯福是胡适留学哥伦比亚大学时的同学。凭着这层关系，再加上胡适的声望和魅力，罗斯福对胡适便另眼相看了。那时，很多盟国的大使很难有与美国总统直接会晤的机会。可是，胡适却不一样，只要有事，罗斯福哪怕再忙，也会想办法挤时间与之晤谈。1941年10月，日本东条内阁成立，派野村、来栖赴美国，以日美谈判遮人耳目，实则掩盖其对美作战的准备。这期间，胡适多次拜访罗斯福，坦诚地与之交流远东局势发展的信息。
美日谈判破裂后，日本终于露出其狰狞的面目，悍然偷袭美军重要的军事基地珍珠港。12月7日，也就是珍珠港事件将要发生的当日，胡适正在纽约演说，罗斯福便来电话，约他在白宫相见。来到白宫，罗斯福便开门见山地说：“胡适，那两个家伙（指野村、来栖）方才离开这里，我把不能妥协的话坚定地告诉他们了，你可即刻电告蒋委员长。可是从此太平洋上随时有发生战事的可能。”
离开白宫，胡适刚到使馆，便又接到罗斯福的电话，告诉他：“胡适，方才接到报告，日本海空军已在猛烈袭击珍珠港。”次日，日本对英、美宣战，太平洋战争爆发。国民政府认为，中国外交的这一胜利，实出于胡适之功。甚至美国的一名著名的反战派人士查理·毕尔也说，美日之间的战争不是不可以避免的，但是，罗斯福为了维护资本家在亚洲的利益，不幸上了那位颇为干练的中国大使胡适的圈套。
履任之初，胡适便提出“和比战难”和“苦撑待变”的外交理念。他解释说：“‘苦撑’是尽其在我。‘待变’是等待世界局势变到于我有利之时！”现在的世界局势真的起了变化，变成如他所预言：“太平洋上必有一度最可惨的大战。”他总结贯彻“苦撑待变”的方针时认为，必须奉行“无为主义”，即“无为不是不做事，只是不乱做事，不求立功”。1942年5月17日，他给翁文灏、王世杰去信，对四年内的大使感慨系之：
我在这四年多，总为诸兄说“苦撑待变”一个意思。去年十二月七日，世界果然变了。但现在还没有脱离吃苦的日子。还得咬牙苦撑，要撑过七八个月，总可以到转绿回黄的时节了。
归去来兮
胡适从接任大使以来，便招惹来种种议论、责难和流言，而其中最不能见容于缙绅的则是，胡适在大使任内，竟如旋风般的往美国、加拿大的一些名校演讲、受学位。四年间，他竟领得二十七个荣誉博士学位。如此炫目灿烂，盛誉空前，确也是显山露水，令人眼馋。于是，那些好事者便众口一词：胡适“只好个人名誉，到处领学位”。1940年6月，宋子文以蒋介石私人代表的身份来美国，下车伊始，便批评胡适：“国内有人说你讲演太多，太不管事了。你还是管管正事吧！”
中央研究院院长蔡元培病逝后，院长一职空缺，当时，评议会曾推举胡适继任，可是，蒋介石的意中人却是顾孟余。所以，当孔祥熙汇报中研院院长人选时，蒋介石生气了，随口说道：“他们既然要适之，就打电话叫他回来吧！”此信息传出后，海内外的新闻便成为：胡适即将回国当院长，颜惠庆将赴美任大使。其实，早在一年前，胡适因病住院时，便传言颜惠庆将任驻美大使。蒋介石知道后，唯恐影响胡适的工作，立即让王世杰拍去电报：外闻所传“颜惠庆继任的消息，纯属虚造”。
旧风波刚息，新的风波又起，胡适也很是迷惑。当美国的《中国日报》发表“传颜惠庆将任驻美大使胡适博士或调任中央研究院长”的航讯时，他在这则“航讯”中的“新近积劳成疾”、“患失眠病颇剧”、“有回国暂事休息之意”和“颜为外交耆宿”等处连划问号。他怎么也想不到，这全是蒋介石的气话所惹起的风波。蒋介石不愿因此而影响驻外使节的情绪，又让王世杰致电胡适：谣言所出，乃中研院院长人选所起；政府以美使之任重于中研院，故不拟调其回国。
狡兔死，走狗烹，敌国破，谋臣亡。其实，海内外所传胡适将卸任的言论，并非是捕风捉影、空穴来风。宋子文来美国后，便竭力挤压胡适。1940年10月，宋子文致电蒋介石，很有针对性地说：“欲得美国切实援助，非空文宣传及演说所得奏效，务面向各政要及各界不断活动。”“际此紧要关头，亟需具有外交长才者使美。”他甚至公开提出撤换胡适，推荐施肇基接任驻美大使。蒋介石统筹思虑，基本采纳宋子文的意见，但是，又觉得似有不妥之处，故迟迟未能成命。可是，宋子文却穷追不舍，连连去电，催促公布免去胡适大使职的消息。1941年7月12日，宋子文在给蒋介石的电报中又参胡适一本，说胡适在工作上不予配合，“长此以往，不但文不能尽职，有负委任，适之亦属难堪。唯有恳请毅然处置，迅予发表”。宋子文有恃无恐，几乎包揽所有的外交事务，而将胡适排除在外。一向怀有宽恕之心的博士，也愤愤不平地称宋子文为“太上大使”了。1942年5月19日，胡适在日记中如此饶有意味地记道：
自从宋子文做了部长以来（去年十二月以来），他从不曾给我看一个国内来的电报。他曾命令本馆，凡馆中和外部，和政府，往来电报，每日抄送一份给他。但他从不送一份电报给我看。有时蒋先生来电给我和他两人的，他也不送给我看，就单独答复了（他手下的施植之对人说的）。
昨日我复雪艇一长电，特别抄了送给子文看，并且亲笔写信告诉他，意在问他如何答复，他今天回我这封短信说，“I
replied much in the same vein”（我已用同样的意思答复了）！他竟不把他的电文给我看！
记此一事，为后人留一点史料而已！
胡适终于想通了，决定辞去大使职，以打破目前尴尬难堪的局面。他立即给王世杰去信，表示既不做大使，也不做中央研究院长，因为“我舍不得北大，要回去教书”，“我要保存我自由独立说话之权，故不愿做官”，“大使是‘战时征调，我不敢辞避。’中研院长一类的官不是‘战时征调’可比”。1941年12月24日，他郑重其事地对宋子文说：“郭泰祺来美时，我曾经告诉他，我不想干这种外交官的事。若有更动驻美使节的需要，我随时可走。现在你是我的老朋友、新上司。我也同样向你声明。如果政府要更动驻美使节，也请你千万不要迟疑。我随时可走。”
可是，蒋介石就是迟迟不发表新的任命，胡适仍然被干晾着，一晃就是半年多。他无所事事，只得离开大使馆到处演说，从美国的东海岸、西海岸到加拿大，行程一万六千多英里，演讲百余次，使中国抗战在美国人的心中深深地扎下了根。1942年初，英国首相丘吉尔访美，他便“发现中国在相当多的美国人的心目中，有极其重要的地位，甚至在上层也是如此”。为此，他愤愤不平地埋怨道：美国人竟然“把中国看作几乎同大英帝国相等的参战大国”了。
后来，胡适已觉疲惫和倦怠。他给朋友写信时不无掩饰地诉说道：“我在此三年不曾有一个weekend（周末），不曾有一个暑假，今夏恐非休息几天不可了。”他自忖，对于国家，已是尽心尽力了。1942年5月17日，他给翁文灏、王世杰写信，诉说自己的满腹苦衷：
某公在此，似无诤臣气度，只能奉承意旨，不敢驳回一字。我则半年来绝不参与机要，从不看看一个电报，从不听见一句大计，故无可进言，所以我不能不希望两兄了。
去年十二月八日我从国会回家，即决定辞职了。但不久即有复初之事，我若求去，人必认为我“不合作”，对内对外均费解释，故我忍耐至今。我很想寻一个相当�